Gå til hovedindhold

Post-transcriptional regulation of tumor necrosis factor and other microglial-produced cytokines

Kort fortalt

Projektansvarlig: Bente Finsen, Professor, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
Sted: Neurobiologisk Forskning, Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet, Odense C
Støttebeløb: 600.000 kr
Forskningsprojektets slutdato: 31 december 2018

Kort beskrivelse af projektet 
Den kronisk, progressive neuroinflammatoriske sygdom multipel sklerose (MS) er karakteriseret ved T celle infiltration, der fører til demyelinering og mikroglia-aktivering. Mikroglia udgør en vigtig del af hjernens innate immunforsvar. Ved aktivering producerer mikroglia en række proinflammatoriske cytokiner inkl. tumor nekrose faktor (TNF), som er involveret i patogenesen ved MS. Mekanismerne, der regulerer mikroglias produktion af cytokiner, er fortsat overvejende ukendte. Observationer gjort i en musemodel for MS, viser, at mikroglia, som er aktiveret gennem en aksonal læsion, aktiveres yderligere af infiltrerende myelinspecifikke T celler, hvorved de øger deres produktion af TNF mRNA og yderligere begynder at producere TNF protein, hvilket ikke ses i fravær af T celler. Vi ønsker derfor at teste hypotesen, at myelinspecifikke T celler påvirker translationen af cytokin
 mRNA til protein i mikroglia gennem op- eller nedregulering af specifikke, ikke-kodende RNA molekyler kendt som cirkulær RNA (circRNA), lange ikke-kodende RNA (lncRNA) og mikroRNA (miRNA). En gruppe af circRNA/lncRNA/miRNA kandidater vil blive udvalgt baseret på RNA sekventeringsstudier på stimulerede versus ikke-stimulerede primære mikroglia. RNA kandidaternes cellulære ekspression vil blive undersøgt in vivo i en musemodel for MS og blive korreleret til cytokinniveauer, og mekanistiske forhold vil blive belyst ved studier af primære mikroglia. Den cellulære ekspression vil ligeledes blive undersøgt i vævsprøver fra afdøde med MS. Ikke-kodende RNA’er er potentielt gode terapeutiske targets, som kan være cellespecifikke, og en forbedret viden om deres regulering af mikroglial cytokinproduktion kan vise sig betydningsfuld for udviklingen af nye og bedre behandlingsmuligheder for patienter med MS.