Gå til hovedindhold

Interferon regulation of demyelination

Kort fortalt

Projektansvarlig: Trevor Owens, Professor, Neurobiologi, Institut for Molekylær Medicine, Sydansk Universitet
Sted: Neurobiology, Institute of Molecular Medicine, University of Southern Denmark
Støttebeløb: 645.000 kr.
Forskningsprojektets slutdato: 28 december 2018

Kort beskrivelse af projektet
Formålet med dette projekt er at forstå hvordan antistoffer kan mediere patologi i multipel sklerose (MS) og hvordan dette påvirkes af behandling med Type I interferon. Antistoffer specifik for myelin og aksonale antigener kan påvises i blodet hos mange patienter, antistofferne findes i rykmarvsvæsken, og det er vist at de binder til skadet myelin sammen med aktiveret kompliment (K). Vi har udviklet musemodeller for induktion af fokal demyelinisering. Vi finder at receptoren for et cytokin lægemiddel der bruges til behandling af MS (interferon-beta, IFNb) er nødvendig for antistof+K-medieret patologi. Vi har vist at IFNb i sig selv promoverer også demyelinisering. Dette er modsat dens effekt på en T celle dreven model for MS (EAE). Vi ønsker at forstå mekanismen bag denne forskellige IFN effekt.Vi vil sammenligne oligodendrocyt patologi mellem fokal kortikale læsioner induceret ved stereotaktisk indsprøjtning af monoklonale antistoffer (Mab) specifik for myelin oligodendrocyt glykoprotein+K og T celle induceret kortikale læsioner. Vi vil karakterisere infiltrerende celler, formodede effekter celler af rydningen af myelin og muligvis myelin skade, ved brug af specifikke antistoffer, og sammenligne deres respons på IFNb og et andet cytokin, IFNg. Vi vil sekvensere væv og celle-afledt RNA for at sammenligne IFN-stimulerede gener i antistof+K og T celle-medieret demyelinisering, for at identificere kandidat gener, der kan være ansvarlige for den forskellige effekt af IFNb.Vi vil identificere celler der udtrykker IFNa og IFNb ved brug af transgene reporter mus og flow cytometri og bead-baseret celleisolation med RT-qPCR, for at måle genudtrykket. For bedre forståelse af mekanismen bag demyeliniseringen, vil vi spørge hvordan og hvorvidt IFNb påvirker oligodendrocyt død.Disse undersøgelser vil hjælpe os med at forstå hvordan IFNb behandling af MS påvirker antistof versus T celle patologi, dette kan føre til forbedret behandling af MS, og kan føre til nye strategier for reducering af myelin og akson skade i MS.

Link til publicerede artikler 

Influence of type I IFN signaling on anti-MOG antibody-mediated demyelination

A novel microglial subset plays a key role in myelinogenesis in developing brain.

Selective localization of IgG from cerebrospinal fluid to brain parenchyma.