Det var et syvmileskridt, da de såkaldte anti-CD20-antistoffer kom på markedet for seks år siden og revolutionerede den medicinske sclerosebehandling. Deres effekt på attakker og MR-aktivitet er markant, og i dag får omkring hver tredje dansker, der har MS og er i sygdomsmodificerende behandling, en af de tre mulige anti-CD20-behandlinger. Men nye stoffer, der virker på andre måder, er under udvikling, og i internationale forskerkredse er der en gryende tro på et nyt behandlingsmæssigt kvantespring, hvor man inden for de kommende 10 år måske vil blive i stand til også at vise effekt på sygdommens underliggende progression – og ikke mindst helt afgørende livskvalitetsmål.

På alles læber

Der er flere kandidater til førerpositionen, men lige nu er en ny behandling, der er rettet mod proteinet CD40-ligand, på alles læber. CD40 flyder rundt i overfladen på en lang række immunceller, og dets funktion er blandt andet at være kommunikationsled mellem immuncellerne. Stoffet frexalimab er et såkaldt monoklonalt antistof, der virker ved at blokere kommunikationen mellem immuncellerne ved at blokere CD40-proteinet. På den måde standser man de skadelige kædereaktioner, som sygdomsinficerede immunceller ellers sætter i gang.

Frexalimab har i et nyligt klinisk fase 2-studie vist sig at have en betydelig effekt på MS-aktivitet, men også patienternes oplevelse af fatigue, og forskerne bag studiet ser stort potentiale i behandlingen.

“CD40-proteinet er interessant, fordi det er forbundet med den gensidige stimulering mellem immuncellerne. Det spiller en rolle ikke bare for interaktionen mellem T- og B-celler i det erhvervede immunsystem, men også en række celler i det medfødte immunsystem, så proteinet befinder sig midt i den interaktion, vi gerne vil kontrollere ved MS”, fortæller den franske professor Patrick Vermersch, der er neurolog ved universitetshospitalet i Lille og en internationalt anerkendt MS-forsker.

Han har stået i spidsen for den seneste afprøvning af frexalimab, og han har tiltro til, at stoffet har potentiale til at virke mod både akut og kronisk MS-inflammation. “Vi ved, at CD40-aksen er vigtig for overaktive T-celler, og hvis vi virkelig får kontrol med denne interaktivitet mellem T-celler og B-celler, er det muligt, at man kan gøre inflammationsskabende T-celler mindre skadelige, og det er noget nyt”, fortæller Patrick Vermersch.

Når resultater som disse publiceres i et anerkendt videnskabeligt tidsskrift, som det skete i februar, så vækker det opsigt. Nyheden bliver delt og kommenteret i det internationale MS-forskningsmiljø, blandt andet har den fremtrædende og altid debat-parate sydafrikanske-britiske MS-forsker professor Gavin Giovannoni delt et blogindlæg, hvor han spår, at frexalimab kan komme til helt at erstatte anti-CD20-behandlingerne. Gavin Giovannoni er selv dybt involveret i afprøvningen af frexalimab, og han skriver, at studierne har genvakt hans begejstring for fremtidens MS-behandling.

“Resultaterne er bemærkelsesværdigt positive. Det er de mest spændende resultater, vi har set inden for MS de seneste to år. Virkningen på MR-aktivitet placerer behandlingen blandt de absolut højeffektive, og mod alle odds ser vi på trods af studiets begrænsede omfang og varighed en effekt på flere blodbiomarkører og på patienternes oplevelse af livskvalitet, og det er ekstraordinære resultater”, skriver Gavin Giovannoni.

I Danmark forholder neurologerne sig lidt mere sindigt. De positive resultater gør indtryk, men der er stadig meget, som skal afklares, før man kender stoffets anvendelighed i scleroseklinikkerne, fortæller overlæge, ph.d. og forsker ved Dansk Multipel Sclerose Center på Rigshospitalet Jeppe Romme.

En meget stor gruppe patienter vil få behov for at skifte behandling, og foreløbig har vi ingen alternativer. Så der er et behov for at finde gode, effektive alternativer.

Professor Patrick Vermersch

“Gavin Giovannoni er en klog mand, og det er godt at være optimist, men man er også nødt til at se på, hvad vores nuværende viden viser”, siger Jeppe Romme, der mener, det er for tidligt at vurdere, om CD40-proteinet vil give adgang til andre og mere grundlæggende effekter end CD20, men han er enig i, at muligheden er der.

“Der er ingen tvivl om, at aksen med de follikulære T-hjælpeceller og B-celler er meget vigtig at ramme behandlingsmæssigt, og man kan håbe, at man ved at gå efter CD40-ligand kommer lidt nærmere selve sygdomsmekanismen”, siger overlægen.

Det store spørgsmål

I dag har man virkelig god behandlingseffekt mod attakker og læsioner i hjernen, men den underliggende fremadskridende sygdomsprogression står tilbage som et uløst problem.

“Selv hos patienter, der er helt fri for målbar sygdomsaktivitet, ser vi subtile forandringer, som ikke har en åbenlys forklaring. Progressionen er forbundet med kognitiv forværring og depressive symptomer, og derfor håber vi også at blive i stand til at behandle den såkaldte kompartmentaliserede progression”, fortæller Patrick Vermersch.

Attakker holdes i ave ved at påvirke det erhvervede immunsystem, der findes i blodet og lymfevævet. Men den underliggende progression formodes at foregå i det medfødte immunsystem som findes i   centralnervesystemet, og derfor er der også stort fokus på at finde højeffektive stoffer, der kan trænge gennem blodhjernebarrieren, der omslutter det menneskelige centralnervesystem. Det kan monoklonale antistoffer som frexalimab ikke, men Patrick Vermersch og hans kolleger ser det som et positivt tegn, at fase 2-studiet med frexalimab på relativt kort tid har vist positiv effekt på deltagernes oplevelse af fatigue og en række kognitive symptomer:

“Det tyder for mig på en indirekte effekt i centralnervesystemet”, siger Vermersch. På Rigshospitalet vil Jeppe Romme forholde sig afventende i forhold til en mulig effekt på kronisk MS-inflammation og progression. “Man har lov at håbe, men jeg er ikke helt overbevist”, siger han.

Bivirkningerne bliver afgørende

Frexalimabs fremtid står og falder dog med bivirkningsprofilen, for uanset hvor stor effekt det lykkes at opnå, kan næste fase i afprøvningen afsløre bivirkninger, som vil udelukke, at behandlingen nogensinde kommer i brug i klinikken. For hvem ved, hvad der sker, når man blokerer kommunikation mellem immuncellerne?

Første generation af CD40-ligand-antistoffer blev for mere end 10 år siden netop skrinlagt på grund af en risikabel bivirkningsprofil. Frexalimab er anden generation og har foreløbig ikke vist bekymrende tegn, men sikkerheden er heller ikke i fokus i den testfase, der lige er afsluttet. Der skal langvarig fase 3-dokumentation til, før en ny behandling kan godkendes og tages i brug.

Opmærksomheden vil især være rettet mod, om patienterne bliver mere modtagelige for infektioner, fortæller Jeppe Romme. “I fase 2 har den ene testgruppe en temmelig høj hyppighed af corona, men den anden gruppe har ikke, så der er et uafklaret spørgsmål om, hvordan infektionstendensen vil se ud”, siger Jeppe Romme.

For de B-celle-depleterende CD20-behandlinger betyder infektionsrisikoen, at deres succes er tidsbegrænset. Gavin Giovannoni vurderer, at flertallet af patienter ikke vil kunne få CD20-behandling i meget mere end 10 år, og han bakkes op af Patrick Vermersch. De to professorer mener begge, at man ved CD40-behandling kan være ude over infektionsproblemet.

“Ved at modificere CD40-aksen kan man ændre den gensidige påvirkning mellem immuncellerne over lang tid uden helt at slå hele cellegrupper ned og genstarte immunsystemet. Derfor håber vi også, at det vil være en sikker behandling”, siger Patrick Vermersch.

Resultaterne er bemærkelsesværdigt positive. Det er de mest spændende resultater, vi har set inden for MS de seneste to år.

Professor Gavin Giovannoni

En exit-strategi

Professor Giovanonnis syn på perspektiverne for CD20-behandlingerne er radikal: Om 10 år vil de være marginaliseret, og CD40-behandling kan have overtaget deres centrale rolle i behandlingslandskabet.

“Det står klart for mig, som det også bør gøre for mine kolleger, at anti-CD20-stoffernes tid som MS-behandling er begrænset, og at de ikke vil være grundstammen i MS-behandlingen om en 10 års tid”, skriver han i sin klumme.

Vermersch er lidt mere tempereret, for CD20-stoffernes effekt er betydelig, og de vil i hans øjne fortsætte med at spille en stor rolle, men CD40-stoffernes rolle kan blive lige så stor.

“En meget stor gruppe patienter vil få behov for at skifte behandling, og foreløbig har vi ingen alternativer. Så der er et behov for at finde gode, effektive alternativer”, siger Patrick Vermersch, og på dette punkt er overlæge Jeppe Romme enig.

“Nu har vi brugt CD20-depleterende antistoffer rigtig meget de seneste fem til seks år, og vi ved, at det kan blive et problem med lave antistofniveauer og en tendens til at få infektioner. Samtidig lærer vi hele tiden nye opportunistiske infektioner at kende, så der vil være en begrænsning for nogle patienter på disse behandlinger”, siger han.

En del patienter tåler dog CD-20-antistofferne, og samtidig har man en fornemmelse af, at man i øjeblikket overdoserer disse behandlinger, så den risiko, nogle oplever, kan måske reduceres ved at sætte dosis ned. Ifølge Jeppe Romme arbejdes der både i Danmark og internationalt på at undersøge, om sclerosebehandling i højere grad kan individualiseres efter den enkelte patients behov. Det ser han som et mere sandsynligt scenarium, end at man holder op med at behandle med CD20-antistoffer.

“Men jeg kan godt følge Giovannoni så langt, at CD40 er et mere målrettet behandlingsmål, og viser det sig at være en behandling stort set uden bivirkninger, så kan jeg godt se for mig, at vi har en rigtig god behandling. Men det er der ikke sikkerhed for endnu”, siger Jeppe Romme og tilføjer, at behovet for en exit-strategi formentlig også vil gælde CD40-antistofferne. “Det bliver vigtigt, at studierne af frexalimab også undersøger, hvad der sker, når man stopper behandlingen, for når man laver et blokerende antistof, som er tilfældet her, kan sygdomsaktiviteten meget vel vende tilbage, når behandlingen stoppes”, siger han.