Gå til hovedindhold

Den koordinerede rolle af matrix metalloproteinase-9 og CD18 integriner i udviklingen af multipel sclerose

Kort fortalt

Projektansvarlig: Thomas Vorup-Jensen, Lektor, Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet
Sted: Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet
Forskningsprojektets slutdato: 31. dec. 2013

Formål 

Det har i mange år været klart, at immunsystemet spiller en aktiv rolle i den ødelæggelse af nervesystemet, der bl.a. karakteriserer multipel sclerose (MS). Det er dog uklart, hvilke immun-medierede mekanismer, der regulerer vævsødelæggelsen. Imidlertid vides det fra den virksomme behandling med lægemidlet natalizumab (Tysabri), at molekyler som tillader immuncellerne at fastgøre sig i inflammationszoner må spille en væsentlig rolle. I vores projekt har vi fokuseret på CD18 integriner, der netop har en sådan funktion. Vi har vist, at CD18 integriner enzymatisk ”afklippes” fra immuncellernes overflade og frigøres til blod. Dette involverer enzymet MMP-9, hvis aktivitet også i nogen grad ændres ved MS. Vores foreløbige resultater tyder på en forandret mængde af afklippede molekyler ved MS, men også en forandring i størrelsen sammenlignet med raske kontroller eller MS patienter i behandling med glatiramer acetat (Copaxone). Størrelsen af de afklippede molekyler påvirker deres bindingsaktivitet. Da de afklippede molekyler kan regulere på immuncellers binding, vil forandringer i disse molekyler formodentlig også regulere på immuncellernes mulighed for ødelægge hjernevæv via inflammation. Dermed åbnes et nyt perspektiv på mulige mål for behandling, hvor kunstigt skabte, opløselige former af CD18 – svarende til de afklippede former – kan tilføres som behandling. Sådanne overvejelser har været gjort tidligere, men med undersøgelsen af de afklippede former ved inflammatorisk sygdom skabes et bedre grundlag for, hvorledes terapeutisk behandling kan udvikles. Det kan heller ikke afvises, at vores fund kan bruges til at følge inflammatoriske sygdommes udvikling – f.eks. som middel til at undersøge effekten i patienten af behandling.  

 

Støttet beløb

2012: 200.000 kr. 

2011: 276.000 kr.

2010: 276.000 kr.

 

Kort beskrivelse af projektet

I de senere år er det blevet klart, at de molekylære mekanismer, som styrer immunforsvarets celler (”leukocytter”) binding (”adhæsion”) til kroppens væv, er centrale aktører i kroniske betændelsestilstande, herunder sygdomme som f.eks. multipel sclerose (MS) og reumatoid artrit. Integriner er en særlig klasse af adhæsionsmolekyler, hvor især familien af CD18 integriner er vigtig for leukocytters aktivering og binding til betændt væv. Betydningen af disse molekyler i forbindelse med udviklingen dissemineret sclerose er undersøgt i dyremodeller, som klart viser, at CD18 spiller en rolle. Betydningen hos mennesker er væsentligt dårligere belyst. Nærværende projekt ønsker at belyse betydningen af CD18 i udviklingen af MS ved hjælp af nyudviklede assays, der detekterer frigørelsen af cellemembran-bundet CD18 fra leukocytter. Denne proces er styret af matrix metalloproteinase (MMP)-9s enzymaktivitet, som i andre undersøgelser har vist at være relateret til udviklingen af MS. Ved hjælp af undersøgelser af klinisk prøvemateriale og cellebiologiske eksperimenter in vitro vil projektet undersøge sammenhængen mellem MMP-9 aktivitet og CD18 frigørelse hos MS patienter. Projektet har perspektiver både omkring udviklingen af nye biomarkører for diagnose af sygdommen samt betydning for vores forståelse af, hvilke biologiske processer, der er faktorer i sygdomsudviklingen

Kort rapport

Links til publicerede artikler

On the roles of polyvalent binding in immune recognition: perspectives in the nanoscience of immunology and the immune response to nanomedicine

Glatiramer Acetate in Treatment of Multiple Sclerosis: A Toolbox of Random Co-Polymers for Targeting Inflammatory Mechanisms of both the Innate and Adaptive Immune System?

Decreased plasma levels of soluble CD18 link leukocyte infiltration with disease activity in spondyloarthritis